Autor: Dr. José Martín Méndez González
La química es una ciencia creativa, esencial para aumentar la productividad de México y para mejorar la calidad de vida de los mexicanos. […]En el área de la salud, produciremos fármacos más baratos y efectivos para que todo mexicano disfrute de una vida más larga, más sana y más satisfactoria.
Dr. Eusebio Juaristi, “Un camino marcado por la curiosidad, la obstinación y la casualidad”. Discurso de ingreso a El Colegio Nacional.
Hace poco más de cinco años visité un laboratorio de catálisis heterogénea en un centro de investigación CONACyT. En una de las paredes del laboratorio pendía un poster patrocinado por una empresa de reactivos químicos con el título “Top 200 Pharmaceutical Products by U.S. Retail Dollars”. El número uno lo ocupaba el fármaco Lipitor®, que se usa en la disminución del colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares. El poster mostraba que las ventas del Lipitor® habían sido por $7.66 billones de dólares. La fecha del poster es de 2011.
Recuerdo haberme quedado parado allí un momento, tratando de asimilar esa cantidad de dinero que provenía de la venta de una molécula en cantidades del orden de miligramos y no de toneladas. Si las farmacéuticas que producen esos fármacos fueran países, tan sólo las ganancias que reportaba la primera fila de ese poster superaban por mucho el PIB de uno o más países. Desde entonces, cada que escucho la frase “producto de alto valor agregado”, mi mente regresa a ese poster invariablemente.
Una búsqueda rápida en internet muestra que una farmacia vende la caja de Lipitor® con 15 tabletas de 20 miligramos a un precio de aproximadamente $1,200 pesos. Por otro lado, el sitio Statista ubica como más vendido en el 2019 al fármaco Humira® —usado en el tratamiento de artritis reumatoides— con una cifra de $21.4 billones de dólares. Este último fármaco tiene un precio (misma farmacia que para el Lipitor®) de casi $11,000 pesos. Un orden de magnitud más grande que para el Lipitor®. Las diferencias entre ambos fármacos no se limitan a sus precios. Su estructura química también difiere en varios ordenes de magnitud.
Por ejemplo, la estructura química del Lipitor® está dada por la siguiente fórmula condensada: C33H35N2O5F. Es decir, 33 átomos de carbono (C), 35 de hidrógeno (H), 2 de nitrógeno (N), 5 de oxígeno (O), y 1 de flúor (F), para un total de 76 átomos. En cuanto al fármaco Humira® tiene la siguiente fórmula: C6428H9912N1694O1987S46. Nótese que posee los mismos átomos a excepción del último en su fórmula: en lugar de oxígeno, tiene azufre, denotado por la letra “S”. El número total de átomos ya da un poco de vértigo: 20,067 átomos; esta molécula es tres órdenes de magnitud más grande que el Lipitor®.
Ahora bien, más allá de preguntarnos cómo se logra determinar para qué sirve tal o cual molécula en el tratamiento de una enfermedad (por continuar en el ejemplo del sector salud), también cabe preguntarnos, ¿cómo se fabrican moléculas tan complejas? ¿Cómo sabemos que se ha fabricado la molécula con la estructura química correcta? Y cuando hablo de estructura química, me refiero a la distribución de los átomos en el espacio de tres dimensiones: los átomos deben estar orientados en una forma específica ya que, de lo contrario, el “funcionamiento” de la molécula podría tener un impacto no deseado.
Trataré de explicarme. Para ello, remontémonos al año 1831 o 1832. El químico sueco Jöns Jacob Berzelius acuña el término isómero (del griego partes iguales) porque descubre (junto con Friedrich Wöhler, principalmente), moléculas químicas con exactamente el mismo número de átomos, pero con propiedades químicas completamente diferentes. A través de una serie de experimentos cuidadosos y recolección minuciosa de evidencia reportada por otros investigadores, concluyeron que la diferencia en las propiedades de los compuestos se debía a la distribución espacial de los átomos.
Una de las muchas preguntas que abre la existencia de los isómeros es: ¿cuántos isómeros son posibles dado un número fijo de átomos? Algunos matemáticos han desarrollado fórmulas para calcular todos los posibles isómeros de una molécula dada. Para darnos una idea de qué tan amplio es el abanico de posibilidades, tomemos la serie de los alcanos, que no son más que “cadenas” formadas por la unión de átomos de carbono e hidrógeno. Un alcano con 30 átomos de carbono tiene 4,111,846,763 posibles isómeros. A mayor número de átomos, el espectro de posibilidades crece. Y, de hecho, no hace falta una cadena muy larga para alcanzar un número de isómeros tal que supere la cantidad de partículas en el Universo. El alcano con 167 átomos de carbono y 336 átomos de hidrógeno tiene dicha distinción (C167H336).
Así, pues, ¿cómo seleccionar de entre todo ese universo de posibilidades la molécula adecuada? Parece una tarea titánica y sobrehumana probar una molécula a la vez. Aquí es donde, además de la intuición del químico, entra en juego el diseño de catalizadores, los cuales, además de acelerar (o inhibir; por ejemplo, los conservadores en los alimentos) una reacción química, también deben ser selectivos; es decir, deben promover (mayoritariamente) la formación del compuesto químico de interés.
¿Qué tan importantes son los catalizadores? A 2015, contribuían alrededor del 35 % del PIB a nivel mundial, con un estimado de crecimiento en su demanda del 5.8 % anual. Saber diseñar y sintetizar catalizadores es un buen negocio.
Históricamente, muchos de los catalizadores creados para procesos industriales involucran el uso de metales (e. g. titanio, vanadio, platino e, inclusive, oro) acomodados de forma específica en estructuras que sirven de soporte para que, cuando la molécula que se busca transformar impacte en la orientación adecuada ciertos sitios en el catalizador, esta se transforme, en una o más etapas, en el producto de valor agregado deseado. Con el avance en el conocimiento y manipulación de sistemas biológicos, se descubrieron y modificaron nuevos catalizadores basados en enzimas. Si bien estos avances en los catalizadores contribuyeron a la creación de toda una nueva industria tienen ciertas desventajas. Por ejemplo, los catalizadores metálicos son sensibles al aire y la humedad, además de que su disposición final tiene un impacto negativo al medio ambiente. Por otro lado, las enzimas tienden a ser complejas.
Con el anuncio del premio Nobel de Química de 2021 el pasado 6 de octubre, esto podría haber cambiado. Benjamin List y David MacMillan fueron galardonados con el Nobel porque en el año 2000 ambos, de manera independiente, desarrollaron un tercer tipo de catalizadores: la organocatálisis asimétrica, la cual se basa en pequeñas moléculas orgánicas. En palabras del Dr. Eusebio Juaristi, la organocatálisis es el uso de pequeñas moléculas orgánicas para catalizar reacciones orgánicas. Es decir, aquí ya no hay metales ni enzimas, sino cierto tipo de moléculas orgánicas pequeñas que, sorprendentemente, catalizan las reacciones químicas de interés de manera muy selectiva.
¿Qué pasa con el término de asimetría? ¿Por qué es importante? La importancia radica en lo siguiente: durante las reacciones químicas, muchas veces se obtienen moléculas que son la imagen espejo de la molécula de interés, es decir, se obtienen isómeros. ¿Por qué no se pueden usar los dos? Recordemos: su orientación espacial les confiere propiedades distintas. Consideremos al limoneno, la molécula que da un aroma a limón, su imagen espejo no provoca un olor a limón sino a naranja. Otro ejemplo de impacto en la salud es el de la talidomida, la cual se usaba para calmar las náuseas durante el embarazo. Sin embargo, su “versión espejo” ocasionaba malformaciones en los recién nacidos.
La organocatálisis asimétrica permite la formación abundante de sólo una versión de las moléculas, con porcentajes de entre 80 a 90 %, en una o más etapas que se dan en forma de “cascada”, reduciendo el “desperdicio” o subproductos que no son de interés (i. e. amigable al medio ambiente). Esta nueva forma de crear productos químicos ya está impactando la industria con números en la eficiencia que sorprenden. La estricnina es un pesticida que en la década de los 50’s requería 29 reacciones químicas y sólo el 0.0009 % del material usado en el inicio se transformaba en el producto deseado; el resto era desecho. En 2011, el mismo compuesto se obtiene en 12 etapas de reacción y con una selectividad tal que el proceso se ha hecho 7,000 veces más eficiente. Ahora, imaginemos cómo podrían afectar al precio de venta de fármacos como el Lipitor® o Humira® si sus compuestos se obtienen de manera más eficiente y segura con la organocatálisis. Esos precios podrían disminuir, permitiendo que más personas se beneficien, mejorando su calidad de vida.
Con esos números, pareciera que se trata de una tecnología a la que todo mundo quisiera tener de su lado. Una búsqueda bibliográfica rápida muestra que los países que más generan conocimiento en esta área son—sorpresa, sorpresa—China, Alemania y Estados Unidos. México ocupa más o menos el lugar 30, siendo el líder en publicaciones relacionadas con organocatálisis el propio Eusebio Juaristi. Afortunadamente, existen otros científicos mexicanos que están generando conocimiento en organocatálisis. Los recursos humanos ya están allí (a su vez, formando nuevos recursos humanos), ahora sólo faltaría añadir a la ecuación el interés del sector industrial para aprovechar y detonar una economía basada en ese conocimiento.
En la época de los alquimistas (padres fundadores de la química) se buscaba la piedra filosofal, la cual era una sustancia capaz de transformar metales aparentemente sin valor alguno (el plomo, por ejemplo) a metales preciosos como el oro y la plata cuando entraban en contacto con ella. Es decir, la piedra filosofal era una especie catalizador mágico. Desde mi punto de vista, el desarrollo de la organocatálisis se adivina como la entrada a un nuevo umbral en el desarrollo de productos químicos. Muy probablemente obligará a reescribir los libros de química orgánica para incluirla como una herramienta más con la que cuenta la humanidad para manipular la naturaleza de manera más eficiente y quizá (sólo quizá) más sabia.
